Rare Gene Disorder : RSTS（Rubinstein-Taybi Syndrome）

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苦難BB
眼　心　肺　睾丸　四肢　通通有問題

【本報訊】才15個月大，男嬰言言就受了成年人也難以承受的苦。他患了罕有的RSTS綜合症，導致先天發育異常，三個月大就做了青光眼手 術，心臟、肺部都有問題，只得一顆位置異常的睾丸，四肢發展遲緩，到現在仍不懂得坐或爬行。生性活潑愛笑，卻要住在醫院裏，出院無期；每天最快樂的時光， 就是見到從離島來的媽媽；媽媽走時，他就哭得肝腸寸斷。記者：伍雅謙　馮婉嫺

言言患的RSTS綜合症（Rubinstein-Taybi Syndrome），是由於胚胎基因突變，部份基因的缺失或變異影響了發育，令患者身體外貌和多個器官異常。衞生署指，目前本港約有41個病例，即每100萬人便有6人患上。
三個月大曾做青光眼手術
為 言言治療的瑪麗醫院表示，受此病影響，言言的整體發展較同齡兒童緩慢，四肢及性器官發展異常，三個月大時雙眼接受了青光眼手術，各專科仍在為他進行評估， 由心臟科、眼科及兒科跟進，並接受言語、職業及物理治療。 言言的苦難還不止於此，他媽媽阿君指，醫生說言言的肺部有問題，院方已安排他在6月做一次全身的磁力共振檢查。 現於大口環根德公爵夫人兒童醫院留醫的言言，不能吃固體食物，須靠喉管餵奶。鼻子長期插喉，小孩子怎會明白？為怕他拉扯喉管，醫護人員用軟墊包着他的手 臂，令他不能屈曲雙手。他的腳趾公又夾了儀器，為免他拉扯，醫護人員又為整日卧床的他穿鞋子。 每天的探病時間，就是解放言言手腳的時候。阿君風雨不改，每天從離島來到醫院，言言一見她便手舞足蹈，咧嘴而笑，興奮非常。記者探望他時，他顯得很喜歡與 人接觸，一見人便笑，看見斑斕色彩又笑，見到玩具更是不得了，會「咿咿呀呀」指手劃腳，但看到黑色的攝影機時，就不屑給你一個反應。 愛笑的言言，也曾經鬱鬱寡歡。阿君說：「初時因為佢個病，我成日對住佢喊，佢就唔多笑。有人同我講要對BB笑多啲，之後佢就成日笑啦。」
母無悔生言言「佢幾可愛」
言言出生的時候，家裏正遭逢巨變，阿君家人的生意失敗，精神大受打擊，阿君媽媽又患上了腦退化；而阿君與她的內地男友、即言言父親，則在言言未足周歲時分手。 經濟拮据，一度連奶粉錢也欠缺。「之前BB腸胃唔好一定要食特殊奶粉，醫院冇得供應，向朋友借錢買，BB衫都係朋友送」。家人反對申請綜援，現靠變賣家財度日。但現年39歲的阿君無悔：「點會後悔生言言，你睇佢幾可愛！」言言在媽媽懷中，發出格格笑聲。 捐款編號：C3203
言言的苦難
•雙眼：出生後一直接受不同專科治療及檢查，三個月大時已進行青光眼手術，視力未知會否受損 •心臟：結構有問題，須進一步跟進 •肺部：發現有問題，仍待進一步檢查 •性器官：只有一顆睾丸，而且位置較正常為高 •四肢：整體發展遲緩，15個月大仍未懂爬行或坐立，曾因坐不穩，頭部撞向床邊受傷 •腦部：有機會智障

言言出生後，即一直接受不同專科治療及檢查，細小的身軀承受着沉重的苦難。阿君提供圖片

現已15個月大的言言，仍未能自行坐着，整體發展較同齡遲緩。伍雅謙攝

三個月大時，言言雙眼接受了青光眼手術，迄今未能確定視力會否受影響。阿君提供圖片

醫院的諸般束縛：鼻插喉管、腳趾夾儀器、兩臂纏軟墊……掩不住言言的活潑個性。


言言一出生就面對茫不可知的崎嶇前路。阿君提供圖片 

懷孕期難驗出RSTS


RSTS綜合症（Rubinstein-Taybi Syndrome）是一種多重先天異常的症候群（MCA），患者會有特殊的外觀，包括小顱、長睫毛、眼瞼下垂、鷹鈎鼻等，拇指及腳趾公會特別寬大；一般有 不同程度智障；也會有多種先天器官異常，有報告顯示，三成患者會有心臟病。惟此症難以在懷孕期間驗出，也無法預防。
衞生署醫學遺傳科醫生陳錦雄解釋，RSTS綜合症是第16號染色體發生基因突變，造成基因有某部份的缺失或變異，以致胎兒未能正常發育。

基因變異無法根治

目前該病無法可醫，只能針對患者的不同症狀如青光眼等作治療。他指出，如胎兒有RSTS綜合症，孕婦做超聲波時，或可檢查到胎兒器官如心臟等結構有問題，卻難以知道是其他病症還是RSTS所致，須待嬰兒出生才可確診。

病因學：

此症最早是在1963年由Rubinstein及Taybi提出疾病的相關描述，而後便以此為名。

Rubinstein-Taybi syndrome (簡稱RSTS)是一種多重先天異常的症候群，患者常表現出特殊的臉部外觀、寬大的拇指、大腳趾，及身材矮小等異常外觀，並往往合併有智能障礙的問題；而這個問題常是在患者5歲後，顯著的表現出來。

此症與第16對染色體短臂13.3位置上(16p13.3)的CREBBP基因(CREB-binding protein)，以及第22對染色體長臂13(22q13)位置上的Ep300基因(E1A- binding protein)發生突變有關。

CREBBP及EP300兩者的 功能相似，同樣是基因轉錄時的激化因子，在基因轉錄的過程中扮演重要的角色，而這兩個基因也是細胞基本功能中，訊息傳導路線的調控因子。所以當胚胎發育 時，上述任一基因發生了缺損，將會造成細胞生長、分化等過程發生異常，進而導致患者出現外觀，以及生長、智能發展上的障礙。

發生率：

根據Hennekam, Van Den Boogaard et al (1990)研究指出，RSTS在荷蘭的新生兒發生率為十萬至十二萬五千分之一；其中以高加索白人種族為多，偶有黑人及亞洲種族的案例發生。 目前未有全球疾病發生率之推估。

臨床上表徵：

患者外觀的主要特徵在於臉部及四肢；在臉部常有高聳眉毛、長睫毛、寬鼻樑、鷹鉤鼻、上顎及兩個門牙特別突出等特徵，使得臉部常出現扮鬼臉及不自然的微笑表情。

在四肢上，約1/3的患者在手指及腳趾的指(趾)末端會特別寬大，偶有多指症的發生。

生長發育上，嬰兒期時患者易因餵食困難，造成體重未增加、生長遲緩(小於5個百分位以下)等問題，但男性在幼兒期及女性在青春期後，卻容易發生過胖的困擾。而患者的身材通常較為矮小，男性平均身高約為153.1 公分，女性則約為146.7公分。

此外，孩童期後，患者易有長期便秘、聽力受損、蛀牙、上呼吸道易感染及關節等問題，另可能易好發癲癇、皮膚瘢瘤、惡性腫瘤等症狀。並將常發生的臨床表徵，整理如下表：

臨床上的表現	出現比例(%)
羊水過多 Polyhydramnios	30
新生兒呼吸道問題 Neonatal respiratory problems	51
新生兒餵食困難 Neonatal feeding problems	80
嬰幼兒期生長遲緩 Growth retardation	75
淚管阻塞 Tear duct obstruction	39
斜視 Strabismus	58
視力折射缺損 Refractive error	41
上呼吸道感染 Upper airway infections	60
聽力障礙 Hearing loss	24
先天性心臟病(多數為開放性動脈導管、心房缺損及心室中隔缺損) Congenital heart defectsa	32
皮膚瘢瘤 Keloid formation	25
惡性腫瘤 Malignancies	5(?)
癲癇 Seizures	23

　(?):在荷蘭所進行的研究中，所有的74位患者中，有4位發展出惡性腫瘤.

遺傳模式：

由於多數患者為基因突變所致的偶發個案，因此家族無疾病史個案的父母親，下一胎再生出患者的機率相當的低(約0.1%)。而一般認為此症為體染色體顯性遺傳模式，患者的下一代不分性別將有1/2的機率罹病。

遺傳模式：
由於多數患者為基因突變所致的偶發個案，因此家族無疾病史個案的父母親，下一胎再生出患者的機率相當的低(約0.1%)。而一般認為此症為體染色體顯性遺傳模式，患者的下一代不分性別將有1/2的機率罹病。

診斷：
在診斷上主要有賴遺傳專科醫師依患者的臨床表徵作評估。
在實驗室檢查上，約有10%的患者可抽血以螢光原位雜交法(Fluorescence in situ hybridization; FISH)，偵測出染色體位置上的微小缺失；若未找到缺陷點，接下來可藉分子生物技術，進行CREBBP及EP300的基因檢測，在檢測率上，患者帶有CREBBP缺陷基因的比例約30%-50%，而帶有EP300缺陷基因的比例則約為3%。
治療：
主要為根據症狀予以處理，若發生鼻淚管阻塞、先天性青光眼、眼瞼下垂斜視、先天性心臟病等症狀，應定期接受專科醫師的評估與治療。
在生長發育上，由於患者在嬰幼兒時易因餵食困難而導致生長遲緩，幼兒期或青春期後則易發生肥胖的問題，因此在照顧上需要格外注意飲食上的照料。
由於患者一般易有智能發展上的遲緩，平均智商約35-50，易出現注意力欠佳、頑固、缺乏持續性、情緒起伏大、自主性行為等問題，因此需持續關注其各項發展，以適時提供特殊的教育，刺激其學習能力表現。
患者的社交行為通常表現得不錯，常表現出親切友善的態度，會主動結交朋友，只要予以適時適當的教育，將能使協助患者自我照顧，並適應社會，獲致較好的生活品質。

門診案例基本資料

基本資料

姓名：陳小弟 　　　　　　　　　　　　　　性別：男 　　　　　　　　　　　年齡：8歲

家族譜

(為尊重個案隱私權，個案姓名皆以化名處理，其家族譜與故事內容已作更改 )

遺傳門診諮詢過程

‧看診目的：
由小兒科轉診，身高不高，智能發育遲緩，學習力較差，想確認是什麼疾病，是否可改善病況及療癒方式。

‧個案狀況：
案母描述個案較長不高，喜歡學習女生綁頭髮，扮女生，六歲前不會說話，就讀特教班才開始學會語言表達，表達較差，反應稍慢，智力發育遲緩，個案不愛上學， 因此案母每週一請假至學校參與故事媽媽行列，讓個案較能適應團體生活，學習能力慢，無法專注學習，注意力不集中，對事物很快就沒有耐心，與同學互動不錯， 有幾個同學偶爾會教他寫作業。

‧疾病性質的了解：
知道個案的狀況醫師診斷為此病，但知道是遺傳疾病無法治療，心中不免遺憾，寫下疾病名稱回家自行研究了解，希望獲得更多疾病資訊，幫助學習照顧個案。

‧遺傳諮詢過程：
案父在諮詢過程中，一直與個案互動，較少回答問題，有問才有答，且回答的非常簡短，感覺有較強的心理防衛，似乎不太願意面對他人對家族的了解，應該是還無 法面對個案之遺傳疾病，雖然可見其對兒子的疼愛與心疼，但仍不願卸下心防。

相對於案母則較坦然並積極想改善個案的情況，侃侃而談，不時令人感受她辛苦的付出與努力，案母每週一請假至學校參與故事媽媽行列，讓個案較能適應團體生 活，藉由在家庭或學校增加心理、社會及動作的刺激，來預防或減緩發展落後的情況發生，並積極參與親子運動或團體活動幫助動作發展。


遺傳諮詢問題討論
1. 這是很典型的遺傳疾病家庭模式，母親較積極與高度的配合，不放棄任何一絲一毫希望，只要是對個案有益的事就努力去做，讓個案有一些些微的進步就覺得辛苦是 值得，也讓她更有力量再支持下去，在諮詢過程雖不是很長可以感受母親的無助，並希望有人能肯定她的付出與努力，更藉由對個案的細心照顧能撫平一些對個案罹 患此遺傳疾病的無奈與心疼，也許也有些自責吧！我希望經由遺傳諮詢的過程，能給予案母更多心理的慰藉及支持，讓她更有勇氣與信心陪個案及家人一起面對疾病 接受疾病。

2. 面對案父的消極態度是在諮詢時的一大挑戰，如何突破其心防，讓他能真正面對個案的疾病，給予個案及案母更多心理的支持，是很重要的課題，也是要努力的方 向，但是給案父一些時間去調適，相信對疾病的態度必會有所改變。

3. 在確診之後個案父母的心情是五味雜陳的，雖沒有之前因不知疾病原因的慌亂與茫然，但宣告的結果仍不是能治癒的遺傳疾病，心中的喟嘆與些許的絕望油然而生， 給他們一點時間去面對與調適，相信經過這否認期之後，一定能積極面對，並努力針對此病得到更多未來個案在照顧及教養上更適當的方式。

4. 個案有生育能力，並有如同一般青少年的性慾問題，在青春期必須給予充分的性教育是非常重要的，且個案生育下一代的再發率是50%，父母需慎重考慮此課題，若有檢測出突變基因，則有助於產前基因檢測，以預防下一代再罹患此遺傳疾病。

5. 希望在諮詢過程中能提供更多疾病的相關資訊，讓父母更快面對疾病，給予個案更適當的照料，確診後，療癒之路才剛開始，這是需要大家一起努力的漫漫長路，希 望能提供更多相關支持團體一起與之成長。

診斷：

在診斷上主要有賴遺傳專科醫師依患者的臨床表徵作評估。

在實驗室檢查上，約有10%的患者可抽血以螢光原位雜交法(Fluorescence in situ hybridization; FISH)，偵測出染色體位置上的微小缺失；若未找到缺陷點，接下來可藉分子生物技術，進行CREBBP及EP300的基因檢測，在檢測率上，患者帶有CREBBP缺陷基因的比例約30%-50%，而帶有EP300缺陷基因的比例則約為3%。

治療：

主要為根據症狀予以處理，若發生鼻淚管阻塞、先天性青光眼、眼瞼下垂斜視、先天性心臟病等症狀，應定期接受專科醫師的評估與治療。

在生長發育上，由於患者在嬰幼兒時易因餵食困難而導致生長遲緩，幼兒期或青春期後則易發生肥胖的問題，因此在照顧上需要格外注意飲食上的照料。

由於患者一般易有智能發展上的遲緩，平均智商約35-50，易出現注意力欠佳、頑固、缺乏持續性、情緒起伏大、自主性行為等問題，因此需持續關注其各項發展，以適時提供特殊的教育，刺激其學習能力表現。

患者的社交行為通常表現得不錯，常表現出親切友善的態度，會主動結交朋友，只要予以適時適當的教育，將能使協助患者自我照顧，並適應社會，獲致較好的生活品質。

參考資料：

Raoul CM Hennekam(2006). Rubinstein-Taybi syndrome. European Journal of Human Genetics,14: 981-985.

NCBI:OMIM#180849- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=180849

Gene Review- http://www.genetests.org/query?dz=rsts